La nostra scoperta di alti livelli di SRD5A2 metilato nelle cellule del sistema nervoso centrale di un individuo idrocefalo normoteso, che mostra uno stato epigenetico in contrasto con tutti gli altri soggetti di controllo, se la metilazione del promotore SRD5A2 anormale viene stabilita prenatalmente, questi soggetti potrebbero essere predisposti allo sviluppo di PFS e alterazione della neuroattiva livelli di steroidi nel cervello. In questo caso, il trattamento con finasteride potrebbe far precipitare un fenotipo depressivo dormiente collegato a tale specifico modello epigenetico … In conclusione, i nostri risultati dimostrano la metilazione del promotore SRD5A2 in modo specifico nei tessuti nei pazienti con PFS. Questo modello epigenetico è stabilito prenatalmente o indotto dal trattamento con finasteride non può essere concluso, ma questo studio individua la rilevanza di questo specifico modello di metilazione e la sua correlazione con i livelli di steroidi neuroattivi e i loro effetti.
I nostri risultati indicano che il trattamento con finasteride provoca diverse alterazioni nell’ippocampo che vengono rilevate alla fine del trattamento … coincidono con l’apparizione di comportamenti depressivi, suggerendo che gli effetti a lungo termine del trattamento con finasteride sulla neurogenesi e la neuroinfiammazione possono partecipare al effetti duraturi del farmaco sul comportamento depressivo, che vengono rilevati anche un mese dopo l’interruzione della somministrazione del farmaco … Poiché gli steroidi neuroattivi regolano la neurogenesi, la gliosi e la neuroinfiammazione e poiché i pazienti con PFS mostrano anche cambiamenti nei livelli di steroidi neuroattivi, l’effetto di finasteride su depressione, livelli di steroidi neuroattivi, neurogenesi e neuroinfiammazione possono essere eventi correlati. Inoltre, i cambiamenti qui osservati alla fine del trattamento e al momento del ritiro dal microbiota intestinale possono rappresentare ulteriori possibili segnali coinvolti nell’asse cosiddetto microbiota-cervello dell’intestino.
La comprommisione neuroendocrina indotta da finasteride sulla biosintesi di molecole di segnalazione critiche porta a stati fisiopatologici, che contribuiscono all’inibizione di percorsi biochimici responsabili di una serie di funzioni fisiologiche, che vanno dall’attività sessuale, all’umore e alla cognizione. I cambiamenti epigenetici indotti da finasteride nell’espressione genica potrebbero essere il meccanismo sottostante causando effetti avversi persistenti o permanenti, manifestati in ansia, depressione e ideazione suicidaria.
Questi risultati suggeriscono che l’enzima 5αR2 è coinvolto nell’instaurazione del dominio sociale e delle sue manifestazioni comportamentali. Sono necessari ulteriori studi per capire come le azioni metaboliche di 5αR2 sul profilo steroideo possono essere implicate nella classifica sociale, nel controllo degli impulsi, e nella modulazione dell’espressione dei recettori della dopamina nel nucleo accumbens.
I livelli di alcuni steroidi neuroattivi analizzati nel CSF dei pazienti “PFS” erano significativamente diversi rispetto a quelli dei gruppi di controllo sani. I pazienti PFS mostrano livelli alterati di importanti regolatori fisiologici della funzione cerebrale, quali gli steroidi neuroattivi. Ciò potrebbe spiegare le caratteristiche andrologiche e psichiatriche osservate nei pazienti con Sindrome Post-Finasteride.
Il rischio di disfunzione erettile persistente è stato maggiore negli uomini con esposizione più lunga agli inibitori della 5α-reduttasi. Tra i giovani, l’esposizione più lunga al finasteride ha rappresentato un rischio maggiore di disfunzione erettile persistente rispetto a tutti gli altri fattori di rischio valutati.
Complessivamente, questi risultati forniscono la prima testimonianza che l’enzima 5α-reduttasi media una serie di complicanze di tipo psicotico e maniacali date dalla deprivazione del sonno attraverso gli squilibri nei livelli corticali di steroidi neuroattivi.
..Sono stati ottenuti significativi risultati nelle ripetizioni di (CAG) n e / o (GGN) n per il disagio del pene, la perdita della sensibilità scrotale, il disagio scrotale, diminuiti peli pubici, la percezione della pienezza perineale percepita, spasmi muscolari involontari, perdita di tono muscolare, aumento del peso, aumento della secchezza della pelle e insorgenza di sintomi dopo l’uso di finasteride.
Le risposte BOLD delle risonanza magnetica funzionale (fMRI) agli stimoli erotici e non erotici hanno rilevato una anormale funzione nei circuiti cerebrali collegati all’eccitazione sessuale ed alla depressione maggiore.
Questo farmaco può avere efficacia terapeutica per una serie di diverse condizioni neuropsichiatriche, che vanno dalla sindrome di Tourette alla schizofrenia. In modelli di ratto di queste condizioni, FIN ha dimostrato di bloccare gli effetti dei recettori della dopamina nel nucleos accumbens (NAcc), un terminale chiave del sistema mesolimbico della dopamina. Le basi biologiche di questi effetti, tuttavia, restano per lo più sfuggenti.
È interessante notare che alla sospensione del farmaco alcuni di questi effetti persistevano e sono stati rilevati anche diversi cambiamenti nei livelli di steroidi neuroattivi e nell’espressione dei recettori. Complessivamente, questi risultati suggeriscono che il blocco dell’enzima 5alfa-reduttasi mediante trattamento di finasteride può avere ampie conseguenze per il sistema nervoso.
I nostri
risultati includono l’elevata frequenza di perdita di sensibilità del pene (87,3%), diminuzione della forza eiaculatoria (82,3%), e diminuzione della temperatura del pene (78,5%) percepiti dai pazienti con “PFS”, i quali si sono rilevati più frequenti della riduzione grave del desiderio sessuale (69,6%), dell’eccitazione sessuale (13,9%), della grave incapacità di ottenere / mantenere l’erezione (44,3%), del raggiungere l’orgasmo (19,0%), e della scarsa o inesistente soddisfazione nell’ orgasmo (20,3%).
I pazienti hanno riferito sintomi fisici incluso la stanchezza, cambiamenti nella muscolatura e la struttura della pelle e del tono, e la ginecomastia. Una percentuale maggiore ha riportato disfunzioni sessuali, tra cui alterazioni della libido, perdita di erezioni mattutine, la disfunzione erettile, ed anedonia nel sesso. Sono stati segnalat Il restringimento del pene e scroto, così come cambiamenti dell’ umore.
Un mese dopo l’ultima assunzione, alcuni di questi effetti persistevano (la sovra-regolazione del recettore degli androgeni nella corteccia cerebrale, un aumento del diidroprogesterone nel cervelletto, ed una diminuzione di diidrotestosterone nel sangue). Questi risultati suggeriscono che il trattamento con finasteride può avere ampie conseguenze per le funzioni cerebrali.
E’ necessaria una messa a fuoco maggiore della ricerca clinica per definire meglio quei soggetti che potrebbero essere colpiti da tali agenti. Inoltre, sono necessarie ricerche sugli effetti avversi non sessuali come il diabete, la psicosi, la depressione e la funzione cognitiva per comprendere meglio l’ampio spettro degli effetti che questi farmaci possono suscitare durante il loro utilizzo nel trattamento di AGA o BPH.
I dati provenienti da studi preclinici e clinici hanno fornito prove concrete che queste molecole [finasteride o dutasteride] causano la perdita o la riduzione della libido, aumentare il rischio di disfunzione erettile e disfunzione eiaculatoria, e può contribuire alla comparsa di depressione.
Il trattamento a lungo termine con la terapia con finasteride è associato a un peggioramento della disfunzione erettile (ED), come dimostra la significativa riduzione dei punteggi IIEF-EF negli uomini trattati con finasteride. Nessun peggioramento di ED è stato osservato negli uomini trattati con tamsulosina.
In una coorte di uomini con prescritta finasteride per il trattamento di routine di AGA, la maggior parte sarebbero stati esclusi dagli studi pilota che hanno sostenuto l’approvazione della Food and Drug Administration contro l’AGA.
Esistono considerevoli evidenze da studi preclinici e clinici che mostrano effetti negativi significativi e gravi degli inibitori della 5α-R, finasteride e dutasteride, sulla salute sessuale, sulla salute vascolare, sulla salute psicologica e sulla qualità della vita complessiva.
Il presente studio è stato progettato per valutare se gli ex consumatori di finasteride altrimenti sani con effetti collaterali sessuali persistenti hanno una maggiore prevalenza di deficit androgenico e spermatogenico nel sangue ... 3 di 19 partecipanti (16%) [avevano] una grave oligospermia (<5 milioni / ml ).
Il nostro studio è stato il primo a documentare un’alterazione dei livelli dei AR nei tessuti genitali di giovani pazienti con effetti sessuali avversi a lungo termine dopo l’uso di finasteride contro AGA.Ulteriori studi ampliati saranno necessari per accertare meglio quali sono i fattori causali degli effetti collaterali sessuali persistenti osservati in alcuni uomini che hanno utilizzato finasteride contro AGA.
La scoperta più notevole è stata che gli effetti avversi persistevano in ciascuna delle sfere (sintomi fisici, sintomi cognitivi e sintomi psicologici) indicando la possibile presenza di una “Sindrome Post-Finasteride”.
Le osservazioni attuali mostrano che alterati livelli di steroidi neuroattivi, associati a sintomi di depressione, sono presenti nei pazienti con alopecia androgenica anche dopo la sospensione del trattamento con finasteride.
Gli effetti persistenti negativi di finasteride negli uomini più giovani includono disfunzione erettile, libido basso, mancanza di orgasmi, depressione e riduzione del consumo di alcol. Uno studio ha trovato bassi livelli di diversi neurosteroidi in questa sotto-popolazione.
Negli uomini che hanno sviluppato effetti collaterali sessuali persistenti (≥3 mesi) nonostante la sospensione del finasteride, la disfunzione sessuale è continuata per molti mesi o anni. Anche se diversi studi sui ratti hanno mostrato una modifica dannosa della funzionalità erettile causata dagli inibitori della 5-alfa-reduttasi, la natura persistente di questi cambiamenti è un’area di Ricerca attiva.
I tassi di sintomi depressivi sono stati significativamente più elevati negli ex utilizzatori di finasteride rispetto ai non utilizzatori vagliati. I sintomi depressivi moderati o gravi erano presenti nel 64% del gruppo finasteride e nello 0% nei non utilizzatori di finasteride. I pensieri suicidi erano presenti nel 44% degli ex-utilizzatori di finasteride e nel 3% dei non utilizzatori.
Effetti negativi prolungati sulla funzione sessuale come la disfunzione erettile e la diminuzione della libido sono riportati da un sottoinsieme di uomini, aumentando la possibilità di una relazione causale.
I soggetti hanno riportato una nuova e persistente disfunzione sessuale associata all’uso di finasteride: il 94% ha sviluppato una lieve libido, il 92% ha sviluppato una disfunzione erettile, il 92% ha sviluppato una diminuzione dell’aspirazione e il 69% ha sviluppato problemi con l’orgasmo.
Questo è il primo caso di utilizzo di finasteride in un essere umano durante la gravidanza. Non è chiaro se queste deformità sono legate all’uso di finasteride in gravidanza, ma è opportuno documentare una possibile associazione e concentrare l’attenzione sulla possibilità di deformità degli arti in tali casi.